Dr. Apkarian: Neuropathics 2010 Part 2

Lesen Sie auch die Artikel  Dr. Apkarian: Chronische Schmerzen – der neueste Stand Teil 1 und  Neuropathische Forschung direkt am Trigeminus schon 2002

 

Apkarian Apkar Vania Apkarian, Ph.D. , seit 2000 Professor der Northwestern University Medical School, Chicago, Illinois, dazu Associate professor of Physiology, Surgery, Cognitive Brain Mapping Group,& Neuroscience Institute, studierte ursprünglich in Californien von 1974 – 1979 Elektroingenieur, erweiterte sein Wissen zum biomedizinischen Ingenieur (Master of Science) bis  1988, und ging für 2 Jahre nach Würzburg an das physiologische Institut der Neurologie durch einen Ruf der Humboldt Stiftung. Er kehrte 1989 zurück an die Universität Syracuse, New York State als Director, Computational Neuroscience Program und stieg auf zum Chef der Hirnforschung des Instituts bis zum Ruf nach Chicago 2000.

Prof. Dr. Apkarian veröffentlich seit 1981 wissenschaftliche Papiere im engeren Bereich der Rückenmark / Hirnstamm / Großhirn Schmerzforschung, Medline listet auf Anhieb 92 Veröffentlichungen. Er spricht englisch, französisch, arabisch und armenisch.

 

Ein neueres Werk (veröffentlicht Oktober 2008) aus der Feder des weltweit wohl führenden Hirnexperten für chronische Schmerzen soll hier wegen seiner grundsätzlichen Bedeutung in Auszügen vorgestellt werden. Es heißt demütig Towards a theory of chronic pain. (= In die Richtung zu einer Theorie des chronischen Schmerzes) und ist im englischen Volltext direkt auf dem genannten Link abrufbar.

 

Part 2

setzt da fort, wo Part 1 unterbricht, nämlich mitten im 22-seitigen Originalaufsatz.

    1. Die Beobachtung, dass spontaner Schmerz bei chronischem Schmerz sich innerhalb von Sekunden bis Minuten stark verändert, ist neu und bietet ein einfaches objektives Werkzeug, das Vorhandensein und die Stärke von chronischen Schmerzen abzuschätzen. Bedenkt man, dass gesunde Menschen nicht in der Lage sind, solche schnellen Veränderungen nachzumachen und die Veränderungen beim Aufbringen von schmerzhaften Kalt/Warmreizen so wiedergeben, dass das nicht einmal entfernt an die Angaben von chronischen Schmerzkranken erinnert, könnte diese Methode sinnvoll sein, chronische Schmerzpatienten zu erkennen. Original: The observation that spontaneous pain in chronic pain fluctuates over the scale of seconds to minutes is novel and potentially provides a simple objective tool for determining the presence and magnitude of chronic pain in the clinic. Considering that normal healthy subjects are unable to mimic these fluctuations, and report fluctuations in response to applied thermal painful stimuli that do not even remotely resemble those of chronic pain patients, this method would be particularly useful in identifying chronic pain patients.
    2. Akuter Schmerz scheint einen einigermaßen gleichbleibenden Bereich von Hirnteilen zu aktivieren, wie eine Übersichtsarbeit (Apkarian et al., 2005) zeigen konnte und auch eine Studie demonstriert, in der die Hirnaktivität zwischen der Bewertung von Wärmeschmerz und der Bewertung der Größe einer sichtbaren Säule (Baliki et al., 2008a) gegenübergestellt wurde. Im Gegensatz zum Akutschmerz zeigen die verschiedenen chronischen Schmerz Zustände wie Chronischer Rückenschmerz, Post Herpetische Neuralgie, Osteoarthritis des Knies und Beckenschmerzen alle verschiedene Muster der Hirntätigkeit. Original: Acute pain appears to activate a fairly constant set of brain regions, as demonstrated in a meta-analysis (Apkarian et al., 2005) and shown in a recent study contrasting brain activity between rating thermal pain and rating magnitude of a visual bar (Baliki et al., 2008a). In contrast with acute pain, figure 1 shows that distinct chronic pain conditions such as CBP, post-herpetic neuralgia (PHN), osteoarthritis of the knee (OA), and pelvic pain (PP) all show different patterns of brain activity
    3. Nachdem das Ruhe Zustands Netzwerk (RSN = Resting State Network) in chronisch Rückenschmerz Kranken und Vergleichs Gesunden für den optischen Verfolgungstest (…) gefunden wurde, beobachteten wir stark verzerrte Denk Netzwerke in chronisch Rückenschmerz Kranken. Wenn man bestimmte regionale Hirnaktivitäten als Ausgangspunkte nahm, wie auch die Verbindungen zwischen allen Hirnnetzwerken, die mit den sechs regionalen Ausgangspunkten zusammenhingen, in chronisch Rückenschmerz Kranken und Gesunden, konnten wir feststellen, dass diese Netzwerke nicht vergleichbar waren zwischen beiden Gruppen. Einige Elemente waren im Volumen geschrumpft, andere dagegen vergrößert. Diese Ergebnisse zeigen, dass der Einfluß von chronischen Rückenschmerzen auf das Hirn bereits mit solchen einfachen Tests studiert werden kann und dass bestimmte Muster im Ruhe Zustands Netzwerk möglicherweise mit der zeitlichen Entwicklung von chronischen Schmerzen zusammenhängen. Original: When RSN was identified in CBP and healthy controls for the visual tracking task (and correlations between a seed regional activity and the rest of the brain were mapped), we observed highly distorted correlated/anticorrelated functional networks in CBP. When distinct brain regional activity were used as seeds, as well as the conjunction between all networks identified with six seeds, in CBP and in controls, we observed that these networks were not comparable between the two groups and that some elements had shrunk in space while others had enlarged. These results demonstrate that the impact of back pain on the brain can be studied with this simple task and that specific patterns of RSN activity may be related to the temporal evolution of chronic pain
    4. Kürzlich durchgeführte Bildstudien an menschlichen Hirnen bieten überzeugende Beweise, dass der Umsatz der Opiat Rezeptoren innerhalb des Thalamus, der basalen Ganglia und der Hirnrinde direkt zusammenhängt mit Schmerzen und deren Eigenschaften. Das gilt für akute Schmerzen (Zubieta et al., 2001; Zubieta et al., 2003) als auch für chronische Schmerz Zustände, wie z.B. Fibromyalgia (Harris et al., 2007b). Original:  Recent human brain imaging studies now provide convincing evidence that opiate receptor turnover within the thalamus, basal ganglia, and the cortex directly relate to pain and its various perceptual properties, both in acute pain (Zubieta et al., 2001; Zubieta et al., 2003) as well as in chronic pain conditions, such as fibromyalgia (Harris et al., 2007b).
    5. Sehr interessant in diesem Zusammenhang ist eine Studie von Johansen und Fields (Johansen and Fields, 2004), die zeigt, dass Aktivitäten im Anterior Cingulate Cortex (ACC) notwendig und ausreichend sind, damit schmerzhafte Sinneswahrnehmungen eine Schmerzgedächtnis bilden, welches über eine Glutamat betätigte Ingangsetzung geschieht. Anatomisch liegen der Anterior Cingulate Cortex (ACC) und der mediale PreFrontal Cortex (mPFC) in enger Lagebeziehung zueinander und sind hochgradig miteinander vernetzt. Es ist möglich, dass diese beiden Hirnstrukturen in die verschiedenen Zeitabschnitten der Erschaffung und Auslöschung von Schmerz verbundenen Gedächtnisspuren eingeschaltet sind. Unterschiede im Muster ihrer Hirnaktivitäten bei chronischen und akuten Schmerz Zuständen stimmen mit dieser Idee überein (Apkarian et al., 2005). Forscher haben auch gezeigt, dass die NR2B Komponente des NMDA Rezeptors eine vorübergehende Hochregulierung innerhalb des Anterior Cingulate Cortex (ACC) in Ratten erfährt, wenn sie eine Verletzung mit Entzündung erhalten hatten. Die  Verabreichung eines auf den NR2B Rezeptor zugeschnitten Gegenspielers verhindert die Verhaltensänderungen der Ratte nach Entzündungen an der verletzten Stelle. Original:  Particularly relevant is a study by Johansen and Fields (Johansen and Fields, 2004) demonstrating that anterior cingulate activity is necessary and sufficient for noxious stimuli to produce an aversive memory, via a glutamate-mediated neuronal activation. Anatomically, the anterior cingulate and mPFC are in close proximity to one another and tightly interconnected. It is possible that the two structures are involved in different phases of acquisition and extinction of pain-related memory traces, and differences in brain activity patterns in clinical and acute pain conditions are consistent with this idea (Apkarian et al., 2005). Researchers have also demonstrated that the NR2B component of the NMDA receptor undergoes transient upregulation within the anterior cingulate in rats following an inflammatory injury, and administration of NR2B receptor-selective antagonists inhibit behavioral responses to peripheral inflammation (Wu et al., 2005).
    6. Chronischer Schmerz ist definiert als ein Zustand des fortgesetzten Leidens, lange anhaltend nachdem die anfängliche kleine Verletzung längst verheilt ist (Merskey and Bogduk, 1994). Im Zusammenhang mit Lernen und Gedächtnis kann diese Definition umformuliert werden: Chronischer Schmerz ist die Dauerexistenz des Gedächtnisses an den Schmerz und/oder die Unmöglichkeit, das Gedächtnis an den Schmerz zu löschen, der durch eine anfängliche Verletzung hervorgerufen wurde. Original:  Chronic pain is defined as a state of continued suffering, sustained long after the initial inciting injury has healed (Merskey and Bogduk, 1994). In terms of learning and memory one could recast this definition as: Chronic pain is a persistence of the memory of pain and/or the inability to extinguish the memory of pain evoked by an initial inciting injury.
    7. Neue medikamentöse Behandlungen können beschleunigt werden, indem die Rolle der Hirnrinde bei chronischen Schmerzen mitbedacht wird.
      Wenn der vorstehende Satz richtig ist, dann sollten neue pharmakologische Behandlungen für chronische Schmerzen aufgezeigt werden können. Wir selbst testeten das, indem wir den Effekt der Behandlung von neuropathisch verletzten Ratten mit D-Cycloserine (Millecamps et al., 2006) untersuchten. Gibt man D-cycloserine (DCS) in die Blutbahn oder ins Hirn, verbessert es die Denkprozesse (Stromme und Myhrer, 2002), erhöht die Aufmerksamkeit und das Gedächtnis (Hughes, 2004; Vertes, 2006), und erleichtert die Auslöschung von Furcht  (Richardson et al., 2004; Walker et al., 2002) durch die Neubildung von Gedächtnisspuren, wobei  n-methyl-D-aspartic acid (NMDA) Formbarkeit mit im Spiel ist. (Falls et al., 1992; Milad and Quirk, 2002; Santini et al., 2004). ………..  spezielle Infusionen von DCS in den medialen Prefrontalen Cortex (mPFC) und die Amygdala (nicht jedoch in das Rückenmark, Thalamus, Insel oder hintere Hirnrinden) wirkten schmerzmindernd und waren abhängig von der NMDA Rezeptor Erreichbarkeit. Wir vermuten, dass die DCS-ausgelöste Verstärkung von NMDA-Rezeptor vermittelten Übertragungen innerhalb des mPFC so wirkt, dass spontaner Schmerz von seinen (automatischen) Assoziationen, die vorher durch Lernen und Gedächtnis zusammen gefügt wurden, wieder gelöst wird. Original: Novel pharmacotherapeutic approaches can be advanced by accounting for the role of the cortex in chronic pain
      If the above notions are true, then one should be able to demonstrate novel pharmacological therapies for chronic pain. We tested this by examining the effects of treatment of neuropathic injured rats with D-cycloserine (Millecamps et al., 2006). D-cycloserine (DCS) given systemically or centrally enhances cognitive processes (Stromme and Myhrer, 2002), improves attention and memory (Hughes, 2004; Vertes, 2006), and facilitates fear extinction (Richardson et al., 2004; Walker et al., 2002) through de novo memory trace formation involving n-methyl-D-aspartic acid (NMDA) plasticity (Falls et al., 1992; Milad and Quirk, 2002; Santini et al., 2004). …….. Moreover, selective infusions of DCS into mPFC and amygdala (but not the spinal cord, thalamus, insula, or occipital cortices) were antinociceptive, and dependent on NMDA receptor availability. We presume that DCS-induced reinforcement of NMDA-receptor mediated transmission within mPFC works to disengage spontaneous pain from its associations previously formed in learning and memory.
    8. Der Zelluntergang im Rückenmark von neuropathischen Ratten ähnelt kürzlichen Funden von zurückgehender grauer Hirnmasse in menschlichen chronischen Schmerz Zuständen (Apkarian and Scholz, 2006). Diese Funde weisen darauf hin, dass das Hirn bei chronischem Schmerz sich in einem besonderen Zustand befindet, mit Eigenschaften, die möglicherweise nicht mehr umkehrbar sind. Die speziellen Mechanismen, die dem regionalen Hirnschwund zugrunde liegen, müssen noch bestimmt werden. Aber, zum Teil könnten sie auch ausgelöst werden durch die Zelltode, die im Rückenmark gefunden wurden.
      Die Beobachtung, dass die Hirntätigkeit für das Bewältigen einfacher Aufgaben nicht gleich ist zwischen gesunden Kontrollpersonen und chronischen Schmerz Patienten , unterstützt den letztgenannten Punkt. Original: Observations of apoptosis in the spinal cord of neuropathic rats parallel recent findings of decreased brain regional gray matter density in human chronic pain conditions (Apkarian and Scholz, 2006). These findings indicate that the brain in chronic pain is a distinct state with properties that may not be reversible. The specific mechanisms underlying brain regional atrophy remain to be determined. However, part of this process may be initiated by the apoptotic events observed in the spinal cord. The observation that brain activity for performing a trivial task is not the same between healthy subjects and chronic pain patients further reinforces the last point.

Kommentar

Unabhängig von der Frage, ob Dr. Apkarian’s Forschungen tatsächlich zu einem konkreten – für Patienten nutzbaren – Pharmaprodukt führen oder nicht, das was Menschen seines Ranges tun, das nennt sich Grundlagenforschung. Hier geht es um den großen Zusammenhang, um so wichtige Fragestellungen, wie: warum können wir auf den Mond fliegen, aber die Dauer-Extrem-Schmerzen eines Rückenschmerz Geplagten, einer CMD-Patientin, oder einer „Phantom-Zahnschmerz-Kranken“ nicht wenigstens deutlich mindern? Dr. Apkarian hat sich auf solche Fragen recht konkrete Antworten erarbeitet. Alle seine Antworten erfordern viel biologisch-medizinische Vorbildung, teilweise sehr spezielle neurologische Kenntnisse. Wer den Anterior Cingulate Cortex (ACC) oder den medial Prefrontal Cortex (mPFC) jetzt immer noch nicht buchstabieren kann, tut gut daran, es langsam zu erlernen. Denn an diesen Orten im Hirn wird die Geschichte des Fachs Neuropathie weiter geschrieben in den jetzt folgenden Jahren.

Auch wenn es meine Fachkollegen/innen ungerne lesen: die zukünftige TMD Forschung wird wohl kaum noch in weiteren Übungen in Pseudo-Hitech Bißnahmen und Mikrometer Zahnmechanikerkunde des verflossenen Jahrhunderts bestehen, sondern ihre Schwerpunkte da bekommen, wo die Mediziner allmählich auch lernen hin zu kommen: angewandte Neurologie.

 

 

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